Leukémie v detskom veku
Je úžasné, čo sa doteraz dosiahlo, zo smrteľnej choroby sa stalo vysoko liečiteľné ochorenie, vyliečime cez 70 % detí.
Ročne ochorie na Slovensku nádorovým ochorením asi 200 detí, vyše 1/4 z nich trpí leukémiou. Zatiaľ čo u niektorých typov tohto ochorenia sú šance na vyliečenie u detí až 75-percentné, u iných vysokorizikových pacientov sú podstatne nižšie.
Viac už MUDr. Sabina Šufliarska z Transplantačnej jednotky kostnej drene, 2. detskej kliniky a MUDr. Judita Puškáčová z Detskej onkologickej kliniky, Lekárskej fakulty UK a DFNsP v Bratislave.
Pokrok v liečbe leukémie
Pred 50 rokmi sa leukémia považovala za nevyliečiteľnú chorobu. Dnes však už veda pokročila...
Pokrok, ktorý sa dosiahol na poli liečby akútnych leukémií, najmä akútnej lymfoblastickej leukémie (ALL), sa môže oprávnene považovať za jeden z najväčších úspechov modernej medicíny. Najmä použitie kombinovanej cytostatickej liečby koncom 50-tych a začiatkom 60-tych rokov minulého storočia výrazne zlepšilo prognózu detí s ALL, pričom v dnešnej dobe dlhodobo prežíva viac ako 75 – 80 % týchto pacientov. Prognóza pacientov s akútnou myeloblastovou leukémiou je horšia a dlhodobo prežíva okolo 50 – 60 % týchto detí.
Čo je leukémia?
Čo vieme o leukémii? Do akej miery sa darí odhaľovať príčiny jej vzniku?
Leukémia je nádorové ochorenie, pri ktorom dochádza v organizme k produkcii abnormálnych bielych krviniek – leukemických buniek. U detí sa najčastejšie vyskytuje akútna lymfoblastová leukémia – 75 % prípadov, podstatne zriedkavejšia je akútna myeloblastová leukémia (AML) – 15 – 25 % prípadov, ešte vzácnejšie sa vyskytuje chronická myeloidná leukémia a úplne raritne chronická lymfatická leukémia, ktorá je ochorením starších ľudí.
Ukazuje sa, že leukémia vzniká genetickou poruchou kmeňovej krvotvornej bunky, u ktorej dôjde k dysregulácii množenia (proliferácie), k poruche diferenciácie a k strate prirodzenej vlastnosti buniek, ktorou je ich programovaná smrť (apoptóza). Príčina vzniku leukémií zatiaľ nie je definitívne objasnená. Predpokladá sa, že určitú úlohu zohrávajú genetické faktory (vrodené anomálie chromozómov a vrodené poruchy imunity), expozícia ionizujúcemu žiareniu a niektorým chemikáliám, ako i vírusové infekcie. Doteraz však stále nie je jednoznačne dokázané, čo leukémiu spôsobuje a je možné, že musia spolupôsobiť viaceré faktory.
Aký je rozdiel medzi myeloblastovou leukémiou (AML) a lymfoblastovou (ALL)?
V ľudskom organizme existuje niekoľko druhov bielych krviniek. Podľa toho, z ktorého druhu leukémia vzniká, ich rozdeľujeme na lymfoblastové, ktoré sa u detí vyskytujú najčastejšie, postihujú mladšie deti od 2 do 5 rokov a myeloblastové, ktoré sú podstatne zriedkavejšie, postihujú rôzne vekové kategórie rovnomernejšie, s maximom v dojčenskom veku a určitým nárastom v adolescencii. Podľa údajov Národného onkologického registra sa na Slovensku v roku 2001 diagnostikovalo u detí do 40 nových prípadov leukémie.
Príznaky leukémie
Ktoré príznaky sú pri leukémiách určujúce?
Klinické príznaky leukémie odrážajú stupeň infiltrácie kostnej drene leukemickými bunkami a mimo dreňový rozsah ochorenia a sú „typické“ tým, že sú nešpecifické. K najčastejším príznakom patria: zväčšenie pečene a sleziny, horúčka a nebolestivé zväčšenie lymfatických uzlín.
Zriedkavejšie sú prítomné krvácavé prejavy, bledosť, únava, bolesti kostí a kĺbov, krívanie, pretrvávajúci kašeľ a sťažené dýchanie, bolesť hlavy, vracanie, poruchy rovnováhy, zraku, kŕče, zhoršenie prospechu (pri postihnutí centrálneho nervového systému), zdurenia v podkoží a v oblasti ďasien. Dĺžka trvania týchto príznakov je rôzna, niekoľko dní až mesiacov. Niektoré zriedkavé mimo dreňové príznaky predchádzajú postihnutie kostnej drene o 1-2 roky.
S ktorými ochoreniami sa zvykne leukémia zamieňať?
Leukémia sa môže zamieňať s inými chorobami, ako juvenilná reumatoidná artritída, infekčná mononukleóza, rôzne typy anémií (chudokrvnosti) a porúch krvotvorby, ako i s ďalšími nádorovými ochoreniami.
K laboratórnym vyšetreniam, ktoré pomôžu stanoviť diagnózu leukémie, patria: vyšetrenie krvného obrazu s určením zastúpenia rôznych druhov bielych krviniek (diferenciálny krvný obraz), niektorých biochemických parametrov, ktoré odrážajú zvýšený počet malígnych buniek v organizme, najmä však vyšetrenie kostnej drene.
Leukémia v prenatálnom veku
Niektoré typy ochorenia sa môžu objaviť ešte v prenatálnom veku. O ktoré ide?
V súčasnosti sa zisťuje, že v niektorých prípadoch môže mať ALL u detí prenatálny pôvod. Nepriamym dôkazom je leukémia u jednovaječných dvojčiat s geneticky identickým ochorením. Priamejšie potvrdenie tejto teórie je nález tej istej genetickej mutácie zistenej u dojčiat a batoliat s leukémiou v ich krvi už pri narodení. Predpokladá sa, že genetická zmena prítomná pred narodením je len prvý krok vedúci k vzniku leukémie a postnatálne je potrebný ďalší, aby sa ochorenie skutočne rozvinulo.
Liečba leukémie
Čo je základom liečby akútnych leukémií?
V liečbe akútnych leukémií u detí sa používa kombinovaná cytostatická liečba, ktorá trvá až dva roky. Iniciálne sa dosiahne ústup ochorenia (remisia) u 95 % detí s ALL a u 80 % pacientov s AML. Dlhodobo prežíva (resp. trvalo vyliečených) je 75 – 80 % detí s ALL, 50 – 60 % detí s AML a chronickou myeloidnou leukémiou. V liečbe u detí zriedkavej chronickej myeloidnej leukémie (na Slovensku sa diagnostikujú 1 – 2 noví pacienti ročne) sa používa cielená liečba len niekoľko rokov známym liekom, ktorý však pacientov trvalo nevylieči. Trvalé vyliečenie sa dosiahne u 50 – 60 % pacientov po alogénnej transplantácii krvotvorných buniek (kostnej drene).
Aké sú šance, ak sa choroba diagnostikuje u dojčiat?
ALL u dojčiat sa zdá byť biologicky jedinečná. Leukemické bunky vznikajú z veľmi včasného štádia bielych krviniek. Najhoršia prognóza je u dojčiat do 1 roka života. Dojčatá tiež majú zvýšený výskyt chromozómových abnormalít, ktoré sa spájajú so zlou prognózou. Majú zvýšenú prítomnosť nepriaznivých prognostických znakov (vysoký počet bielych krviniek, postihnutie mozgu, horšia odpoveď na liečbu). Často u nich vzniká skorý návrat choroby (relaps).
Pri liečbe je dôležitá prognóza. Čo to znamená?
Výsledok liečby ALL je ovplyvnený určitými klinickými a laboratórnymi charakteristikami, ktoré sa nazývajú prognostické faktory. Patria k nim: počet bielych krviniek pri zistení ochorenia, pohlavie, rýchlosť odpovede na úvodnú fázu liečby, prítomnosť genetických abnormalít a imunologický podtyp leukemických buniek. Podľa týchto prognostických faktorov sa rozhoduje o intenzite zvolenej liečby. U časti pacientov s horšími prognostickými ukazovateľmi, ale niekedy i s relatívne dobrou prognózou, dôjde k návratu (recidíve) ochorenia. Šanca na trvalé vyliečenie tejto skupiny pacientov je oveľa horšia a mnohým z nich pomôže transplantácia krvotvorných buniek.
Chemoterapia
Liečba leukémií je dnes nepredstaviteľná bez chemoterapie. Tá ma však aj mnohé nežiaduce účinky. Nakoľko je však účinná u malých detí?
Vedľajšie účinky chemoterapie súvisia so základným princípom jej mechanizmu účinku – ničí v tele všetky bunky so schopnosťou rýchleho rastu. Takými sú predovšetkým bunky malígne (zhubné), okrem nich aj zdravé krvinky, vlasové folikuly, bunky tvoriace sliznice a podobne.
Preto vypadávajú vlasy, preto majú títo pacienti veľmi zásadne zníženú obranyschopnosť (tú zabezpečujú biele krvinky) s vysokým rizikom závažných infekcií, alebo zvýšene krvácajú (keď klesnú doštičky), eventuálne potrebujú transfúzie (pri poklese červených krviniek). Taktiež sa môžu vyskytnúť bolestivé afty až plošné defekty na slizniciach úst či hnačkovité stolice, podľa toho, ktorá časť zažívacieho traktu je postihnutá. Pomerne časté sú zvýšené pečeňové testy, niekedy je zhoršená funkcia obličiek. Väčšina týchto vedľajších účinkov je prechodná a nezávažná, súvisí s práve podávanou liečbou.
Liečba môže mať aj účinky oneskorené, ktoré môžu vzniknúť i niekoľko rokov po ukončení chemoterapie. Patria k nim napr. poruchy žliaz s vnútornou sekréciou (štítna žľaza, reprodukčné orgány), zhoršenie funkcie srdca, obličiek, mozgových funkcií – hlavne u pacientov s pridávanou rádioterapiou (problémy s učením, oslabenie citlivosti, poruchy rastu, obezita). Môžu sa vyvinúť psychické poruchy (cca u 20 % vzniká postraumatická stresová porucha). Preto sú deti po vyliečení dlhodobo až doživotne sledované ambulantne, aby sa tieto neskoré následky po liečbe včas rozpoznali a liečili.
Šanca, že sa leukémia objaví znovu, závisí aj od typu leukémie. U ktorých typov je menšie riziko?
Akútna lymfoblastická leukémia má lepšiu prognózu a menšie riziko vzniku relapsov ako leukémia myeloblastová. Relaps vzniká u 20 – 25 % pacientov, ktorý je najčastejšie v kostnej dreni, zriedkavejšie aj mimo nej (extramedulárny) – najmä v CNS alebo v semenníkoch, či zmiešaný. Väčšina relapsov je v 1. roku po skončení liečby, po 4 rokoch sú zriedkavé. Relapsy do 6 mesiacov po skončení udržiavacej liečby sa označujú včasné, ich prognóza je závažná. Neskoré relapsy majú priaznivejšiu prognózu. Pri neskorom relapse sa dosiahne remisia u >90 % chorých. Dlhodobé prežívanie je 30 – 40 %, ale po včasnom relapse len 10 – 15 %. Po transplantácii krvotvorných buniek (TKB) od identického súrodenca je aj pri včasnom relapse prežívanie 40 – 60 %.
Prečítajte si: Nádorové ochorenia u detí
U myeloblastovej leukémie relaps vzniká v 50 %. Polovica relapsov vzniká v prvom roku po diagnóze a väčšina všetkých relapsov sa vyskytne do 4 rokov od diagnózy. Zväčša sú v kostnej dreni. Druhou líniou CHT sa dosiahne druhá remisia v 30 – 50 %, ale viac ako rok prežíva <10 % chorých. Po TKB je prežívanie 30 – 40 %. Dĺžka prvej remisie je významný prognostický faktor. Pri včasnom relapse (v 1. roku od diagnózy) je dlhodobé prežitie len 0 – 15 % (aj po TKB). Chronickú myeloblastovú leukémiu môžeme vyliečiť jedine transplantáciou kostnej drene. U 5 – 15 % transplantovaných pacientov vzniká relaps. Ten sa už podarí vyliečiť len u malého percenta pacientov.
Aký čas bez prejavov choroby je určujúci na to, aby sa dieťa pokladalo za zdravé?
Vo všeobecnosti považujeme deti vyliečené, keď sú po skončení liečby 5 rokov bez jej príznakov. Samozrejme, zostávajú naďalej v našom sledovaní, ambulantne, v zriedkavých prípadoch sú totiž možné relapsy aj v neskoršom období.
Je známe, že vakcína proti leukémii zatiaľ neexistuje. Účinnou zbraňou je však transplantácia kostnej drene. U ktorých druhov leukémií je vhodná?
U pacientov s vysokým rizikom návratu leukémie alebo u tých, u ktorých už došlo k recidíve ochorenia, prichádza do úvahy transplantácia krvotvorných buniek, najčastejšie alogénna t.j. od vhodného, podľa zhody špecifických antigénov vybraného, súrodeneckého alebo nepríbuzného darcu. Na alogénnu transplantáciu je indikovaný každý detský pacient s chronickou myeloidnou leukémiou a určitá, menšia časť vysoko rizikových pacientov s akútnymi leukémiami. Celkom ojedinele, pri mimo dreňovom návrate ochorenia, môže byť vykonaná aj autológna transplantácia, kedy sa pacientovi po určitej príprave podajú vlastné krvotvorné kmeňové bunky.
Transplantácia
Prečo sa transplantácia považuje za nebezpečný zákrok?
Pri transplantácii krvotvorných buniek sa využíva možnosť podať cytostatickú liečbu v takých vysokých dávkach, po ktorých by sa bez transplantácie krvotvorba už neobnovila. Také vysoké dávky cytostatík sú však toxické nielen pre kostnú dreň, ale aj pre iné orgány, ako napríklad zažívací trakt, pečeň, obličky. Preto komplikácie spojené s týmto výkonom ohrozujú často pacienta na živote.
Pri alogénnej transplantácii sa okrem vysokodávkovanej cytostatickej liečby využíva aj schopnosť darcovho imunitného systému rozpoznať reziduálne leukemické bunky pacienta, usmrtiť ich a tým výrazne zvýšiť jeho šancu na trvalé vyliečenie. Niekedy sa však stane, že tieto darcove imunitné bunky poškodzujú aj iné pacientove orgány a spôsobia závažnú imunologickú reakciu, ktorá vyžaduje intenzívnu liečbu a môže spôsobiť i smrť transplantovaného pacienta.
V čom spočíva ekonomická náročnosť transplantácií?
Transplantácia je drahý výkon preto, lebo vyžaduje špeciálne hygienické podmienky (pacient niekoľko týždňov nemôže opustiť sterilné prostredie), nákladné antimikrobiálne (proti baktériám, vírusom a plesniam) a imunosupresívne lieky (na rozumné potlačenie spomínaných imunologických reakcií), ako aj prípravu, zber a v prípade nepríbuzenských transplantácií aj transport darcových buniek (štepu). Okrem toho pacient vyžaduje aj podpornú liečbu napríklad výživu do žily, keď nemôže prijímať potravu.
Dnes sa tehotným mamičkám odporúča po narodení dieťatka odber pupočníkovej krvi. Využitie tohto biologického materiálu je však v liečbe leukémií stále sporné. U ktorých druhov leukémií je táto krv vhodná? Aké sú účinky?
Odber pupočníkovej krvi, ktorý sa ponúka tehotným mamičkám, je dvojakého charakteru. Mamička môže tento biologický materiál darovať do banky pupočníkovej krvi, odkiaľ môže byť neskôr použitý pre iného chorého človeka, ktorý potrebuje na liečbu svojho ochorenia (záchranu života) transplantáciu krvotvorných buniek. Na druhej strane sa môže mamička rozhodnúť, že si pupočníkovú krv svojho dieťatka nechá odložiť pre jeho vlastné použitie. V prípade leukémií je využitie vlastnej pupočníkovej krvi minimálne, limitované na zriedkavú situáciu izolovanej mimo dreňovej recidívy ochorenia, keďže pre úspech transplantácie je potrebná aj účasť zdravých darcových imunitných buniek.
Stretli ste sa so situáciami, kedy sa u dieťaťa popri leukémii vyvinula aj iná forma rakoviny?
Liečbu chemoterapiou – podávanie cytostatík – sprevádza ďalší vedľajší účinok, a to je kancerogenita, t. j. schopnosť vyvolať vznik nádorového ochorenia. Po chemoterapii sa pri leukémii môžeme stretnúť so vznikom druhotnej (sekundárnej) malignity v rôzne dlhom časovom odstupe – od niekoľko týždňov po niekoľko rokov. Riziko vzniku je 3 – 12 %, najčastejšie o 5 až 24 rokov po diagnóze. Najčastejšie vznikajú mozgové nádory alebo lymfómy, ale aj iný typ leukémie, karcinóm štítnej žľazy, melanómy. Stretávame sa ale aj s opačnou situáciou, kedy po liečbe pre solídny nádor (napr. kostné nádory) alebo lymfóm vznikne druhotná leukémia. Liečba týchto druhotných malignít má menšie šance na úspech.
Sú známe prípady, kedy sa leukémia vyskytla u viacerých súrodencov?
Frekvencia leukémie je vyššia v rodinách leukemických pacientov ako v zdravých rodinách. Súrodenci majú 2 – 4 násobne vyššie riziko. Konkordancia (zhoda výskytu) akútnej leukémie u monozygotných dvojčiat je 25 %, najvyššia je do 7. roku života, potom je rovnaká ako u ostatnej populácie. Pri leukémii dvojčiat sa nachádzajú rovnaké molekulové a genetické zmeny. Familiárne prípady AML u nedvojčiat sú veľmi zriedkavé.
Čo všetko by podľa vás mohlo prispieť k tomu, aby sa leukémia raz pokladala za úplne vyliečiteľnú?
Úplne vyliečiteľnú? To by bolo naozaj skvelé... Zatiaľ sme od tohto cieľa ešte stále ďaleko, bohužiaľ. Je úžasné, čo sa doteraz dosiahlo, zo smrteľnej choroby sa stalo vysoko liečiteľné ochorenie, vyliečime cez 70 % detí, ale tie posledné percentá budú asi najťažšie.
V súčasnosti sa v liečbe začína objavovať snaha o tzv. cielenú liečbu, namierenú priamo na chorú bunku. Cielená imunoterapia monoklonovými protilátkami samotnými, alebo viazanými s toxínmi, alebo rádioaktívnymi zlúčeninami. Primárna výhoda takej liečby je, že je nasmerovaná na bunkový líniovo viazaný antigén a nemá tak niektoré komplikácie. Práve znižovanie toxicity liečby (nepriaznivých vedľajších účinkov) je pri vysokom percente vyliečených detí veľmi dôležité.
V budúcnosti sa môžu v liečbe uplatniť novšie lieky, napríklad tumorové vakcíny, blokátory novotvorby ciev či rôznych ciest metabolizmu bunky, lieky podporujúce vyzrievanie buniek. Účinnejšie postupy sa môžu uplatniť po lepšom pochopení biológie leukémií, na čom sa neustále pracuje.
Prečítajte si: HPV: Ľudský papilomavírus